NLVerslag van het Prof. Jules van den Bosch Symposium V:
‘Lung fibrosis: the horizon beyond IPF and antifibrotic drugs’
Tijdens alweer het vijfde Jules van de Bosch symposium, georganiseerd door het ILD Expertisecentrum van het St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, kwamen veel interessante onderwerpen aan bod, waaronder idiopathische pulmonale fibrose (IPF), de non-IPF longfibrose en de uitdagingen omtrent diagnostiek en behandeling. Er zijn de laatste jaren veel ontwikkelingen op het gebied van longfibrose. Naast IPF zijn er vele andere vormen van longfibrose. Het kan optreden bij iemand met een connective tissue disease (CTD), met auto-immuun kenmerken en bij patiënten met een chronische extrinsieke allergische alveolitis (cEAA). De presentatie van een groot aantal ziektegeschiedenissen toonde de praktische toepasbaarheid van de getoonde kennis. Van groot belang is het beschikbaar komen van antifibrotische therapie, die sinds 2014 zijn intrede heeft gedaan in de behandeling van specifiek IPF. Hierdoor is het noodzakelijk om middels MDO’s een goede diagnose te stellen en zo de juiste patiënten te identificeren die mogelijk voordeel kunnen hebben bij de antifibrotische middelen, pirfenidon of nintedanib. Precision medicine is dan ook een term die meerdere malen langskwam.
Een korte samenvatting van de presentatie van de sprekers.
Professor Luca Richeldi (Agostino Gemelli Ziekenhuis, Rome) gaf een overzicht van de hedendaagse indeling van idiopatische interstitiële pneumonien (IIP’s). IPF is de meest frequente vorm van de IIP’s met een stijgende incidentie sinds 2010. Dit is meest waarschijnlijk een reflectie van de verbeterde richtlijnen en meer aandacht voor het ziektebeeld waardoor de diagnose eerder en vaker gesteld wordt. Toch blijft het een lastige diagnose. Richeldi vindt dat we meer nodig hebben dan alleen de HRCT. Er is behoefte aan precision medicine, waarbij een combinatie van genomics, microbioom, blootstelling, gedrag, klinische testen en andere bijdragende gegevens in kaart worden gebracht. In 2014 werden 2 belangrijke studies naar nieuwe antifibrotische geneesmiddelen voor IPF-patiënten gepubliceerd in de NEJM: de ASCEND-studie naar pirfenidon en de INPULSIS-trial, naar nintedanib. Beide middelen laten een 50% reductie van achteruitgang in FVC zien. Hierop werd de richtlijn opnieuw aangepast. Daarnaast is in 2016 een netwerk meta-analyse (NMA) verschenen die een effect op mortaliteit heeft aangetoond, waarbij beide middelen vergelijkbaar effectief zijn.
Daarna nam dr. Marieke Overbeek (MC Haaglanden, Den Haag) ons mee naar de uitdagingen in de kliniek met diagnostische dillema’s. Ze benoemde dat in de internationale richtlijn uit 2015 pirfenidon en nintedanib een conditional recommendation en dus geen krachtige aanbeveling kregen. Dat heeft gevolgen voor het beleid, niet alleen voor artsen en patiënten, maar ook voor beleidsmakers. In de Nederlandse situatie zijn, in het kader van het doelmatige geneesmiddelengebruik van pirfenidon en nintedanib, door het ministerie van Volksgezondheid, het Zorginstituut Nederland en de NVALT arrangementen opgesteld. Daarbij zijn de volgende voorwaarden gesteld: het samenstellen van een expert panel, en verplichte stelling van de diagnose van IPF in het MDO. Er zijn strikte regels voor het voorschrijven waarbij het opvallend is dat pirfenidon gelimiteerd is o.b.v. FVC en nintedanib niet. In de dagelijkse praktijk betekent dit vaak dat om die reden met pirfenidon wordt gestart, zodat bij daling van de FVC < 50% alsnog nintedanib kan worden gegeven.
Ivo Wiertz (promovendus, ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis) sprak over de uitdagingen rondom de possible IPF (inconsistente UIP radiologisch en UIP pathologisch). Bij non-IPF longfibrose is prednison vaak de eerste keuze. Hij liet resultaten zien van zijn retrospectieve analyse waarbij 59 patiënten met possible IPF prednison behandeling hadden gekregen. In deze groep trad een versnelde FVC-verslechtering op. Daarnaast was er een hoge incidentie van ernstige bijwerkingen. Deze traden met name op bij behandeling met hoge doses prednison en gedurende de eerste drie maanden van de behandeling. Daarom waarschuwde Wiertz dan ook voorzichtig te zijn met het voorschrijven van prednison bij mensen met possible IPF. In de daaropvolgende casus presentatie besprak Frouke van Beek (longarts, ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis) samen met dr. Jochem van Werven (radioloog, St. Antonius Ziekenhuis) en dr. Kees Seldenrijk (patholoog, St. Antonius Ziekenhuis) een interessante casus (auto-immuungerelateerd/IPF) met veel diagnostisch en therapeutisch uitdagingen.
Professor dr. Wim Wuijts (longarts, unit ILD van de afdeling Longziekten van de Universiteits Ziekenhuizen, Leuven) benadrukte het belang van het onderscheiden van IPF en CTD-ILD (auto-immuun gerelateerd), zeker nu, met de komst van antifibrotische therapie. Een deel van de patiënten (rond de 25%) met een IIP hebben weliswaar subtiele tekenen die wijzen op CTD (kliniek, serologisch en/of morfologie long), maar ze voldoen niet aan de vastgestelde diagnostische criteria voor een karakteriseerbare CTD. Voor deze groep is de nieuwe entiteit interstitial pneumonitis with auto-immune features (IPAF) beschreven in een ERS/ATS research statementIPAF lijkt een duidelijk aparte groep met een slechtere prognose dan CTD-ILD.
Tijdens de casuïstiek bespreking onder leiding van dr. Marcel Veltkamp (longarts, ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis) werd heel innovatief gebruik gemaakt van online stemkastjes op de eigen telefoons. De take kome message was het advies om bij een idiopathische NSIP altijd een myositisblot in te zetten, indien geen andere oorzaak gevonden wordt en de reumatoloog laagdrempelig in consult te vragen.
Marian Quanjel (longarts en fellow ILD, ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis) gaf een overzicht van EAA. Er zijn vele oorzaken met steeds weer nieuwe ontdekkingen (bv doedelzaklong, kaaswasserslong, en bijbeldrukkerslong). De diagnose wordt veelal gesteld op basis van een combinatie van kliniek en aanvullend onderzoek; anamnese met blootstelling (essentieel), precipitines, BAL, HRCT en eventueel een biopt. De hoeksteen van de behandeling van EAA is eliminatie van de blootstelling. De behandeling bestaat meestal uit steroïden c.q. prednison. Revalidatie en symptoomverlichting zijn ook heel belangrijk. Bij een ernstig chronisch beloop zijn middelen als azathioprine, mycofenolaatmofetil (MMF), cyclofosfamide en rituximab te overwegen. In de toekomst is ook hier mogelijk een rol voor fibroseremmers.
Het hoofd research team ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis, dr. Coline van Moorsel, nam ons mee in de intrigerende wereld van de RNA’s en telomeren. We moeten toe naar een onderscheid van verschillende klassen/biologische processen van longfibrose. ‘Waarom begint het en waarom zet het door?’ Er zijn verschillende endotypes die een drijvende kracht vormen achter longfibrose: 1. Epitheliale dysfunctie, 2. Immunologische problematiek, 3. Abnormale wondheling/remodelling. Bij IPF worden hierbij andere genen aangezet dan bij chronische EAA of sarcoïdose. Bij familiaire ziekten en IPF zijn diverse varianten van genen gevonden die de kans op de ziekte vergroten. Daarbij spelen telomeropathieën een grote rol. Bij verkorting van de telomeren treedt verlies van het reparatievermogen van het epitheel op met littekenvorming als gevolg.
Professor dr. Jan Grutters (longarts, ILD Expertisecentrum, St. Antonius Ziekenhuis, en UMC Utrecht) sprak over de behandeling van non-IPF longfibrose. Hoe mooi de studies over IPF zijn, des te meer onduidelijkheden zijn er over de behandeling van andere vormen van fibrose. In de kliniek staat non-IPF fibrose behandeling gelijk aan inflammatoire remming: 1. eliminatie oorzaak, 2. medicatie (immunosuppressiva, biologicals). Wat betreft de behandeling met immunosuppressiva en cytotoxische middelen verschilt de keuze per indicatie. Daarnaast is er een selecte groep patiënten, met systemische sclerose en ILD, die voordeel kunnen hebben van een autologe stamceltransplantatie. Ook kan longtransplantatie een uitkomst bieden bij verdere progressie (30% van de longtransplantaties betreft ILD-patiënten). Concluderend blijft de behandeling van non-IPF longfibrose een grote uitdaging in de dagelijkse praktijk waarbij het belangrijk is alle medicamenteuze en niet-medicamenteuze opties te overwegen bij (helaas) weinig evidence. Daarom dienen deze besluiten genomen te worden in MDO’s en is het belangrijk beter te gaan registeren en RCT’s op te zetten.
Tijdens de paneldiscussie wordt de de complexiteit van longfibrose nog eens benadrukt. Er wordt nog een take home message toegevoegd: let op medicatie, impact op longschade wordt onderschat!
Kortom het was een leerzame en intrigerende dag met nog veel te doen voor de toekomst. We kijken nu al uit naar het 6e symposium (safe the date: 11 januari 2018)!
Mareye Voortman, longarts en fellow ILD St. Antonius Ziekenhuis Nieuwegein en UMC Utrecht
Eregast bij dit jubileumsymposium was mevrouw Loes van den Bosch, de echtgenote van prof. Jules van den Bosch naar wie dit symposium is genoemd.